EAU 快讯：前列腺癌领域撷英

　　温州市的男科医院前列腺癌发病率在老年男性恶性肿瘤中居第一位，近年来基于精准医疗下的前列腺癌个体化治疗以及基础-临床转化应用都是研究热点，故笔者对本次 EAU 年会上有关前列腺癌精准医疗的部分报道进行一番简要回顾。

　　肿瘤干细胞或与前列腺放疗抵抗性性相关

　　肿瘤干细胞可能与前列腺癌放疗抵抗性有关，且肿瘤干细胞数目愈多，放疗效果越差，瘤体大小是预测肿瘤干细胞数目的重要指标之一。

　　新型雄激素受体抑制剂

　　作为一种新型雄激素受体抑制剂，ODM-201 在恩杂鲁胺治疗失败后的二线治疗中发挥出了令人满意的疗效。

　　ETS 相关基因或可成为前列腺癌治疗新靶点

　　ETS(一类转录因子)相关基因(ERG)及细胞因子在前列腺癌个体化治疗中具有重要作用。ERG 的异常表达，可以导致细胞表型的改变，并影响肿瘤进展。EZH2 可以诱导 ERG 甲基化，故对于 ERG 融合基因阳性的前列腺癌患者，这一发现或可成为一个新的治疗靶点。

　　应用 STAT-3 抑制剂治疗前列腺癌的前景尚不明朗

　　白介素-6(IL-6)介导活化的 STAT-3 基因仍是前列腺癌领域最经典、也是研究最多的内容之一。STAT-3 抑制剂对于抑制肿瘤细胞生长、改善微环境和激活免疫系统等方面有重要作用，但目前尚无应用 STAT-3 抑制剂治疗前列腺癌的临床试验。

　　KLK 基因检测有助于精准识别高危前列腺癌

　　多数情况下，前列腺癌并非致命性疾病。如何准确识别高危前列腺癌患者，就必须实现基因水平的诊断。近年来 19 号染色体「Kallikrein(KLK)」区基因受到较多关注。KLK 是一类丝氨酸蛋白酶，PSA 即与其中 KLK3 基因密切相关。一项囊括来自瑞士、加拿大和美国 1858 例侵袭性前列腺癌患者(Gleason 评分 ≥ 8)研究表明，KLK 区的 6 个突变基因与肿瘤侵袭性存在相关性。

　　例如，在加拿大的前列腺癌人群中，变异的 KLK6 基因是患者预后的独立危险因素，他们即便是接受了根治性治疗，肿瘤复发的几率是没有携带突变基因者的三倍。所以，KLK 区基因检测或将常规应用于前列腺癌的诊断。

　　英国 40% 的高危前列腺癌患者可能接受了「假」的治疗温州市的男科医院

　　对于高危和局部进展性前列腺癌患者，联合应用根治性治疗(包括根治性手术和放疗)和内分泌治疗，比单独接受内分泌治疗获益更大。

　　然而据 National Prostate Cancer Audit(NPCA)称，英国 2014～2015 年期间 11957 名局部进展性前列腺癌患者中，只有 61% 接受了根治性治疗联合内分泌治疗，其余 39% 则只接受了内分泌治疗。至于为何会出现这种情况，具体原因还不甚清楚。

　　前列腺癌的积极监测(AS)仍是焦点

　　目前有三项大型前瞻性研究强调 AS 在临床局限型前列腺癌中的重要意义。其中一项名为 ProtecT、来自英国的大型随机对照研究表明，对于临床局限型前列腺癌患者，无论选择手术、放疗还是积极监测三者中任意一种，他们 10 年内肿瘤特异性死亡率相近，均为 1%。

　　但对于其他方面，不同的方案还是存在差异，比如放疗对骨骼系统的保护作用较明显，可以降低 50% 的骨转移发生率。然而，积极的干预(手术、放疗)虽然能降低肿瘤转移风险，但同时带来了相应的并发症(性功能及控尿功能障碍)。

　　相比于其他恶性肿瘤，前列腺癌最大的特点就是治疗方式繁多，且各有优劣，所以在将来的前列腺癌诊疗工作中，医生更大程度上应该扮演一个「信息提供者」的角色，最终的治疗方式应由患者来决定。

　　家族史是罹患前列腺癌的主要危险因素

　　Patrick C. Walsh 教授讲述了他从 30 年前开始着手调查前列腺癌家族史，到今天借助基因检测手段，终于能给「前列腺癌家族史对前列腺癌发病到底作用几何」这个问题一个初步的答案。

　　1. 前列腺癌家族史是否会增加发病风险?

　　1987 年，通过调查 742 名前列腺癌患者家系情况，Walsh 发现，若某人一级亲属里有人罹患前列腺癌，那么此人患前列腺癌的风险是没有一级亲属患病者的 2.2 倍，然而，高患病风险究竟是遗传因素还是共同的环境因素作祟，这项病例对照研究并不能给出一个答案。

　　2. 遗传还是环境因素?

　　接着，他们发现年轻前列腺癌患者(<55 岁)家族存在罕见的常染色体显性遗传高外显率，这也完全符合孟德尔遗传定律，于是，他们将符合以下条件之一者定义为遗传性前列腺癌：超过 3 位一级亲属(含 3 位)患有前列腺癌;三代均有人患前列腺癌;两位一级亲属在 55 岁前即诊断前列腺癌。

　　3. 哪些(个)基因在与前列腺癌发病有关?

　　据估计，5%～10% 的前列腺癌与遗传有关，但究竟是单基因还是多基因遗传，尚无定论。很难找到如同 BRCA-1 与乳腺癌这种高相关性的前列腺癌基因。

　　借助先进的基因组学技术(下一代测序，NGS)，终于在 17 号染色体上找到了一个前列腺癌易患基因- HOXB13，这原本应是促进前列腺正常发育与维持其生理功能的基因。值得注意的是，它在瑞士和芬兰人群中发现的比例尤其高。

　　随后研究陆续发现，6% 的 CRPC 患者存在 BRCA-2 突变基因，而 65 岁前死于前列腺癌的患者中，携带 BRCA1/2 和 ATM(一种 DNA 错配修复基因)突变基因的比例高达 6%～12%。所以，在研究遗传性前列腺癌的同时，也应该关注高危前列腺癌患者的基因检测。温州市的男科医院

　　4. 小结

　　北欧人群携带 HOXB13 等位基因者是其他地区的 5～10 倍，所以对于北欧男性应该常规检测 HOXB13 等位基因，且阳性者的前列腺癌筛查年龄要更加提前。有 BRCA1/2 突变基因阳性家族史者，也建议行基因检测，其中包括：有罹患乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌的一级亲属，或本人有乳腺癌病史。第三，CRPC 患者也应接受 DNA 修复基因相关的检测，这有利于制定个性化治疗方案。